274693-27-5 APIs cardiovasculares C23H28F2N6O4S 619-540-9 de Ticagrelor
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Alta luz
274693-27-5 intermedios farmacéuticos
,Intermedios farmacéuticos de los APIs
,Intermedios farmacéuticos cardiovasculares de Ticagrelor
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Nombre de productoTICAGRELOR
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Sinónimos1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amino] - 5 (propylthio)
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CAS274693-27-5
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Frecuencia intermediaC23H28F2N6O4S
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MW522,57
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EINECS619-540-9
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Punto de ebullición°C 777.6±70.0 (previsto)
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Densidad1,67
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Purezael 98%
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Lugar de origenCHINA
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Nombre de la marcaRUN
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CertificaciónIOS9001
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Número de modeloRUN-Z
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Cantidad de orden mínima10g
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Precioinquiry
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Detalles de empaquetado10g 50g 100g 500g 1kg
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Tiempo de entrega3-7 días
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Condiciones de pagoT/T, MoneyGram, BTCcoin
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Capacidad de la fuente1kg --100kg
274693-27-5 APIs cardiovasculares C23H28F2N6O4S 619-540-9 de Ticagrelor
| Información básica de TICAGRELOR |
| Indicaciones y mecanismos del uso de la investigación clínica de la acción |
| Nombre de producto: | TICAGRELOR |
| Sinónimos: | 1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amino] - 5 (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 5 (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) -; Ticagrelor, el >=98%; Ticagrelo; Ticargrelor; Brilinta; Possia; Ticagrelor e intermedios; Estándares de Ticagrelor |
| CAS: | 274693-27-5 |
| Frecuencia intermedia: | C23H28F2N6O4S |
| MW: | 522,57 |
| EINECS: | 619-540-9 |
| Categorías de producto: | AZD6140; Ticagrelor; Compuestos aromáticos; Heterocycles; Intermedios y sustancias químicas finas; APIs cardiovasculares; Productos farmacéuticos; Compuestos del azufre y del selenio; API |
| Mol File: | 274693-27-5.mol |
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| Propiedades químicas de TICAGRELOR |
| Punto de ebullición | °C 777.6±70.0 (previsto) |
| densidad | 1,67 |
| pka | 13.26±0.70 (previsto) |
| Uso y síntesis de TICAGRELOR |
| Indicaciones y uso | Ticagrelor, un nuevo inhibidor de la agregación de la plaqueta desarrollado con éxito por AstraZeneca (los E.E.U.U.), es el antagonista oral-administrado primera combinación del receptor del difosfato de la adenosina P2Y12 del mundo reversible. Se utiliza para reducir ataques cardiovasculares de la muerte y del corazón en pacientes con el síndrome coronario agudo (ACS.) El inicio rápido después de la administración oral, y puede mejorar con eficacia síntomas de pacientes con ACS. Thienopyridines es un inhibidor reversible P2Y12, así que es particularmente aplicable hacia los pacientes que necesitan experimentar terapia del anticoagulante antes de cirugía. |
| Mecanismos de la acción | Reversible los actos en el subtipo P2Y12 del receptor de la purina 2 (purinoceptor 2, P2,), de las células musculares lisas vasculares (VSMC,) no requieren la activación metabólica, y tienen un efecto inhibitorio significativo sobre la agregación de la plaqueta inducida por el difosfato de adenosina (el ADP.) |
| Investigación clínica | Ticagrelor fue aprobado por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA) en base de los estudios clínicos de PLATÓN. PLATÓN era 43 un país, 862 centro seleccionado al azar, el estudio de doble anonimato, multi-centrado que incluyó a 18.624 pacientes hospitalizados para ACS. Dieron los pacientes aleatoriamente aspirin más ticagrelor, o aspirin más el clopidogrel, dos regímenes antiplaquetarios. El estudio mostró una reducción del 16% en el riesgo de ataque del corazón, de movimiento, o de muerte en el grupo que tomaba Ticagrelor comparado a los que tomaron el clopidogrel. El estudio de PLATÓN demostró las ventajas de Ticagrelor para la supervivencia paciente, y se recomienda actualmente extensamente como estrategia del tratamiento para ACS. Además, al mismo tiempo reduce el infarto del miocardio operativo y trombosis después de la implantación del stent, también no aumenta el riesgo total de sangría fatal y de otros efectos nocivos serios. Ticagrelor sin embargo tiene dos defectos. Primero, debe ser tomado dos veces al día, comparado a una vez al día para el clopidogrel, y en segundo lugar, puede causar efectos nocivos tales como dificultades de respiración, considerablemente más que con estos últimos. Su semivida es solamente 12 horas, y tomado dos veces al día, un desafío para los pacientes con conformidad pobre. En la práctica, también se ha encontrado que los alrededor 20% de pacientes tratados con el clopidogrel no siguen sus prescripciones, y estos pacientes son incluso menos probables tomar las dosis prescritas al usar ticagrelor. Así, como droga rápidamente reversible, el retiro directo aumentará probablemente el riesgo de trombosis aguda, causando la infección o el movimiento del miocardio. |
| Descripción | En diciembre de 2010, el ticagrelordel antagonista del receptor de P2Y12 (también conocido como AZD6140) fue aprobado en Europa para el tratamiento del síndrome coronario agudo (ACS), una condición que cubre varios síntomas clínicos con el potencial para causar la isquemia del miocardio aguda (MI). Lazos del ADP a dos receptores purinergic, a los receptores de P2Y1 yde P2Y12. La acción del atascamiento del ADP a los resultadosdel receptor de P2Y12 en la activación del ⅢⅡ a del Ⅱ b del Ⅲ a (integrin) receptor.GP del GP b inicia y prolonga la agregación de la plaqueta, que a su vez da lugar a la interconexión de plaquetas con la formación de la fibrina y finalmente del trombo. La inhibición del estímulo del ADP del receptorde P2Y12 se ha encontrado para ser una estrategia eficaz para manejar los acontecimientos atherothrombotic asociados a ACS y potencialmente resultar de la intervención coronaria percutánea (PCI, implantación del stent). |
| Propiedades químicas | Sólido blanco |
| Autor | Astra-Zeneca (Reino Unido) |
| Aplicaciones | Ticagrelor, el primer antagonista oral reversible del receptor P2Y12, proporciona más rápidamente, mayor, y más constante inhibición del ADP-receptor que Clopidogrel. Utilizado en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (ACS) |
| Aplicaciones | Ticagrelor es el primer reversible antagonista oral obligatorio del receptor P2Y12, también inhibe CYP2C9 y la hidroxilación 4 con IC50 el μM 10,5 del μM y 8,2 respectivamente |
| Definición | ChEBI: Un triazolopyrimidine que es un isostere de la adenosina; el anillo del cyclopentane es similar a la ribosa y [las 1,2,3] mitades nitrógeno-rica de la pirimidina del triazolo [4,5-d] se asemejan a la adenina del nucleobase. Un inhibidor de la agregación de la plaqueta que se utiliza para el evention de p de acontecimientos thromboembolic en pacientes con síndrome coronario agudo. |
| Marca | Brilique y Possia en la unión europea |
| Uso clínico | Ticagrelor, descubierto y desarrollado por AstraZeneca, es un antagonista reversible del receptor P2Y12 (P2T) del difosfato de adenosina de la plaqueta (ADP) aprobado en la UE en 2010 y lanzó en Alemania y el Reino Unido en 2011 para el tratamiento de pacientes con los síndromes coronarios agudos (ACS). Fue aprobado en los E.E.U.U. y el Canadá que seguían en 2011 resultados de ensayo clínicos acertados en pacientes con ACS que lo mostró para ser superior a las drogas preexistentes para reducir la muerte debido a las causas vasculares. Ticagrelor es una droga oral indicó para el uso conjuntamente con el ácido acetilsalicílico (aspirin) para la prevención de acontecimientos atherothrombotic en pacientes adultos con ACS (angina inestable, infarto del miocardio de la elevación no-ST (NSTEMI), o el infarto del miocardio de la elevación del ST (STEMI)). A diferencia de su prasugrel y clopidogrel de los competidores, que requieren el bioactivation, el ticagrelor no es un profármaco y no requiere in vivo la activación. Tiene un inicio rápido de la acción, de la reversibilidad relativamente rápida, de la mayor potencia, y de la consistencia de los objetos expuestos en la inhibición de la plaqueta. Después de la dosificación, el ticagrelor alcanza Cmax en cerca de 1,5 h, con la formación de un metabilito importante con actividad intrínseca equipotente al compuesto del padre. |
| Síntesis química | El descubrimiento inicial de la droga y los estudios del SAR fueron publicados en 2007, incluyendo las solicitudes de patente iniciales del descubrimiento. Desde entonces, varias patentes se han publicado con diversas mejoras llevadas a cabo para la síntesis en grande de la droga. Mientras que la molécula se ha sintetizado usando diversas modificaciones de los intermedios comunes, los ingresos en grande de la preparación vía una estrategia convergente que implica el acoplamiento de tres intermedios dominantes tal y como se muestra en del esquema abajo. Varias rutas a la síntesis del alcohol amino 235 del cyclopentyl se han divulgado. La mayor parte de estas rutas se basan en la reacción del acetato 238 del cyclopentene con la amina apropiada, que es disponible en el comercio. Interesante, una ruta que apuntaba ticagrelor deuterizado utilizó una reacción del Diels-aliso del nitróxido con el cyclopentadiene para incorporar la amina en el sistema del anillo. La preparación más probable de la proceso-escala de la amina dominante del cyclopentyl requerida para el ticagrelor se destaca en el esquema abajo. El acetato disponible en el comercio 238 del enantiopure fue reaccionado con sodium di-tert-butyloxy diimide bajo condiciones palladiummediated catalíticas de la aminación para dar bis-Boc la amida 239 en la producción del 92%. Dihydroxylation del cyclopentene 239 usando el tetraoxide catalítico y el N-óxido N-metílico de la morfolina (NMO) del osmio en THF/water quantatively dio lugar al cis-diol 240. La amina libre fue liberada con el ácido clorhídrico de 6 N seguido por el ketalizaion in situ de la sal 241 del clorhidrato del cis-diol en la producción del 92%. El carbamato 242 de Cbz fue sintetizado cuantitativo a partir del 241 bajo condiciones estándar. El alcohol 242 fue tratado con el t-butóxido y el acetato del bromoethyl (243), el intermedio del potasio del éster cuyo fue reducido in situ con el hidruro de boro del litio al alcohol 244 en la producción total del 86% (dos pasos). Hydrogenolysis en la barra 1,2 de la presión del hidrógeno con el 5% Pd/C dio a alcohol amino 235 intermedios en la producción del 83%. Esta amina (235) fue mezclada con el ácido oxálico para proporcionar la sal del oxalato en la producción del 82%, que fue utilizada posteriormente para la síntesis final del ticagrelor. La preparación en grande del ticagrelor necesitó la síntesis del tioéter 236 de la pirimidina del dichloroamino, para la cual hay varias rutas divulgadas. La síntesis se inicia con la construcción del ácido barbitúrico 247 del tiol (proyecte abajo). Este intermedio fue formado de la reacción del malonate dimethyl (245) con el agente antitiroideo (246) en presencia de methoxide del sodio. Estas condiciones proporcionaron la sal del sodio del tiol 247 del pyrimidone en la producción del 83%, que fue aislada vía la filtración de la mezcla de reacción. La sal 247 entonces fue reaccionada con propyliodide en el hidróxido de sodio metanólico acuoso seguido por el ácido clorhídrico apaga para proporcionar el tioéter deseado 248 en la producción del 76%. La nitración del tioéter 248 del pyrimidinol fue alcanzada por el tratamiento con fuming el ácido nítrico en el ácido acético, suministrando el pyrimidinol nitro 249 en la producción del 75%. La bis-desinfección con cloro subsiguiente con POCl3 convirtió 249 al tioéter 250 del dichloropyrimidine en la producción cuantitativa cercana. ¿En una publicación anterior, una reducción selectiva del tioéter nitro 250 del dichloropyrimide fue demostrada por la hidrogenación en la presión del hidrógeno de 3 barras usando el catalizador 3%Pt/0.6%V/C para proporcionar el tioéter amino 236 del dichloropyrimidine adentro? producción del 95%. Es también de nota ésa para la reacción más grande de la kilo-escala, hidrogenación selectiva fue lograda con Pt/V/C (el 2% pinta; El 1% V en el catalizador del carbono) con la barra 8 de la presión del hidrógeno para dar el tioéter amino crudo 236 del dichloropyrimidine. Mientras que varias rutas se han descrito para la preparación del intermedio de la amina del cyclopropyl 237,184-187,193-196 que la ruta del gran escala usada se describe (esquema debajo) .195 condensación del ácido malónico y el difluorobenzaldehyde 3,4 (251) con la piperidina en piridina dio 252 ácidos en la producción del 88% después de trabajo-para arriba ácido. El cloruro ácido 253 fue preparado usando el cloruro de tionil, que fue seguido por la esterificación con el L-mentol y la piridina para dar el éster 254 de Lmenthol en el 93% sobre 2 pasos. ¿Cyclopropanation con methylide del dimethylsulfoxonium en DMSO dio el cyclopropane deseado 255 del transporte adentro? producción y el 92% EE del 40% después de la recristalización. La hidrólisis del éster seguido por la reacción con el cloruro de tionil dio el cloruro ácido 257 en la producción total del 61% en dos pasos. El cloruro ácido 257 entonces fue reaccionado con el azoturo del sodio en presencia del bromuro del amonio del carbonato sódico y del tetrabutilo en una mezcla bifásica de tolueno y de agua para dar el intermedio del azoturo del acil, que fue sujetado inmediatamente para calentar el tolueno para suministrar, después de workup ácido, de la amina intermedia dominante 237 del cyclopropyl en la producción del 88% y del 92% EE. Este intermedio enantioenriched entonces fue mezclado con r (-) - ácido mandélico para proporcionar la sal ácida mandélica de la amina 237 (258). Con los tres intermedios disponibles de las rutas antedichas, el montaje final del ticagrelor fue logrado de acuerdo con el esquema abajo. Primero, la sal del oxalato de la amina 235 del cyclopentyl fue juntada con el tioéter 236 del dichloroaminopyrimidine en presencia de la trietilamina y en la temperatura elevada para dar a diamina 259 intermedios en la producción del 88% después de la cristalización. La diamina 259 entonces fue sujetada a la diazotización con el nitrito de sodio en ácido acético y tolueno en ~30°C, llevando a la formación del triazol 260. Este intermedio fue reaccionado inmediatamente con 258 (sal ácida madelic de la amina 237 del cyclopropyl) para dar el intermedio 261, que fue llevado posteriormente adelante el paso final del deprotection. La reacción de 261 cetales con el ácido clorhídrico concentrado en metanol y tolueno en 15°C proporcionó ticagrelor (XXII) en la producción 82-90% sobre los 3 pasos |
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